12月20日，CFDA連發(fā)《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南（征求意見稿）》和《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》。這兩個征求意見稿都是落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（簡稱“兩辦36條”）中關于加快臨床急需藥品審評審批和支持拓展性臨床試驗的要求，將有利于推動我國新藥創(chuàng)新的積極性。

不過，其中的一些細節(jié)需要仔細推敲與解讀，才能找到真正適合國內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新項目。

“未滿足臨床需求”范圍大：

什么是最佳突破點？

根據(jù)我國以往的法規(guī)，國內(nèi)新藥上市前需要花費的臨床時間較長，投資回報率低，導致我國國內(nèi)廠家投資新藥的動力不足。《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南（征求意見稿）》的發(fā)布，意味著臨床急需藥品（即預防或治療嚴重疾病或降低疾病進展至更嚴重程度的藥品，包括治療罕見病的藥品）有望縮短上市年限。

需要注意，不僅僅是現(xiàn)在無批準可用的治療方法屬于“未滿足臨床需求”，對于目前有可用的治療方法的改善、補充、聯(lián)用、提高安全性，以及解決新出現(xiàn)或預期會發(fā)生的公共衛(wèi)生需求療法，都有望縮短上市年限。

“未滿足臨床需求”的定義促進了藥品創(chuàng)新的多樣性。筆者認為，其中相對較容易突破的是“療效與現(xiàn)有療法相當，但可避免現(xiàn)有療法的嚴重毒性或降低有害的藥物相互作用或改善病人的依從性”，以及“取代并不能與其他關鍵藥物聯(lián)用的現(xiàn)有藥物位置的藥品”這兩項。

如附表所示，超過50個藥品因為臨床優(yōu)勢或臨床價值而進入擬納入優(yōu)先審評名單，而且以進口藥為主。

三類藥品獲“有條件批準上市”：

提速上市還需細則

三類“有條件批準上市”藥品尤其引發(fā)關注。

第一種涉及應用替代終點指標或中間臨床終點指標的臨床研究結果可以預測很可能具有療效和臨床獲益的產(chǎn)品。其中，中間臨床終點指標一般用于慢性疾病的臨床獲益評價，通常認為短期臨床獲益很可能預測長期臨床獲益。和FDA規(guī)定一樣，征求意見稿提到臨床研究替代終點一般是生物標志物指標。然而FDA的生物標志物的資格認定有一套認定程序，本次征求意見稿暫未見到相關的認定程序。

第二種是根據(jù)早期或中期臨床試驗數(shù)據(jù)，可合理預測或判斷其臨床獲益且較現(xiàn)有治療手段具有明顯優(yōu)勢，允許在完成確證性臨床試驗前的有條件批準上市。早期或中期臨床試驗數(shù)據(jù)是指尚未完成臨床試驗方案前所提交的臨床試驗數(shù)據(jù)。確證性臨床試驗一般指的是新藥Ⅲ期臨床。完成Ⅲ期臨床前有條件批準上市，即完成Ⅱ期臨床有條件上市就可以上市，預計未來完成Ⅱ期臨床就溝通申報上市的新藥產(chǎn)品會越來越多。

此前CFDA已經(jīng)發(fā)布了《總局辦公廳公開征求關于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批的公告（征求意見稿）意見》，新藥臨床申請的流程加快，若完成Ⅱ期臨床有條件上市，對應的新藥預計申報臨床到申報上市只需要5年時間（而在審評審批制度改革前，新藥上市的時間預計8～10年），時間大大縮短。

第三種是境外已批準上市的罕見病治療藥品。已在境外批準上市的罕見病藥，申請人可應用支持其境外批準上市的數(shù)據(jù)直接申報有條件批準上市。國外罕見病藥往往也走優(yōu)先審評審批綠色通道，完成Ⅱ期臨床就申報上市，那么支持其境外批準上市的數(shù)據(jù)是否可以接受減免臨床？

值得注意的是，創(chuàng)新藥才能獲得提早上市資質(zhì)，但暫未明確境外已批準上市的罕見病仿制藥能否也使用此規(guī)則獲得提前上市。此外，罕見病仿制藥甚至可能在國外免臨床上市，國產(chǎn)罕見病仿制藥是否可以參照國外的仿制罕見藥制度那般適量免臨床？

除了化學藥和生物制品，中藥也可縮短臨床試驗的研發(fā)時間，提早上市。咸達數(shù)據(jù)V3.5發(fā)現(xiàn)，只有4個中藥產(chǎn)品進入擬優(yōu)先審評名單，其中3個是兒童藥，分別是小兒麻龍止咳平喘顆粒、小兒清疹口服液和培土清心顆粒。僅藿苓生肌顆粒以罕見病和臨床急需為由進入擬優(yōu)先審評名單。

拓展性同情使用臨床試驗：

公益性項目？

拓展性同情使用臨床試驗是指在一些情況下，患者不能通過參加臨床試驗來獲得臨床試驗用藥物時，允許在開展臨床試驗的機構內(nèi)使用尚未得到批準上市的藥物給急需的患者。其主要針對因不符合試驗入組/排除標準而不能參加新藥注冊臨床試驗或因地域或時間限制等原因無法參加新藥注冊臨床試驗的患者。

能允許開展拓展性同情使用臨床試驗的藥品是指注冊臨床試驗已經(jīng)結束但該研究藥物尚未獲批在中國上市，且已有的研究數(shù)據(jù)初步顯示該藥在中國擬注冊適應癥人群中可能的有效性和安全性。

鑒于拓展性臨床試驗的研究數(shù)據(jù)一般不作為注冊申請的主體資料，僅可作為支持性的安全性數(shù)據(jù)包含在注冊申報的資料中，而這意味著拓展性臨床試驗并不能作為超適應癥使用的“便車”，企業(yè)更有可能將有效性數(shù)據(jù)運用在市場推廣、觀察文獻發(fā)布、推動臨床指南變更方面。

此外，拓展使用的試驗藥物，僅限于開展Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的機構使用，使用人數(shù)不得超過臨床試驗規(guī)定的受試者數(shù)量。在拓展性臨床試驗期間，原則上不允許注冊申請人對臨床試驗用藥物收費。這表示拓展性臨床試驗更多是公益性的，對目前基本無有效手段治療的疾病給予同情用藥。預計藥品企業(yè)開展拓展性臨床試驗的積極性一般。

展望>>>

《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南（征求意見稿）》利好臨床所需的創(chuàng)新藥，增加藥企投資創(chuàng)新藥的積極性。

不過，藥企需要真正能評估項目能否有條件上市的專業(yè)人才。畢竟新藥想要獲得有條件上市，研發(fā)團隊必須對臨床試驗整體規(guī)劃了如指掌，特別是對臨床治療的終點設計、臨床指南方案的利弊等都非常熟悉，并且公司內(nèi)部要擁有適應癥對應領域的專家資源。

國內(nèi)能夠完成整個流程的團隊并不多，新藥投資的高風險依然會是大多數(shù)藥企不敢貿(mào)然投資該領域的根本原因。