骨質(zhì)疏松癥是一種由內(nèi)分泌、營養(yǎng)、免疫、遺傳等多種因素引起的代謝性疾病，以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨骼脆性增加及易發(fā)生骨折為特點(diǎn)。骨質(zhì)疏松癥發(fā)病隱匿，易被忽視，其引起的嚴(yán)重并發(fā)癥——骨質(zhì)疏松性骨折對中老年人的生命健康危害極大。據(jù)國際骨質(zhì)疏松癥基金會發(fā)表的一組數(shù)據(jù)，全球每3秒鐘就會發(fā)生一起骨質(zhì)疏松性骨折，33%的女性和20%的男性會在50歲后遭遇一次骨折。并且，20%的髖部骨折患者會在骨折后6個月內(nèi)死亡。

此外，骨質(zhì)疏松癥還是一種年齡相關(guān)性疾病，社會的人口老齡化程度越高，患病人數(shù)越多。隨著我國步入老齡化社會，骨質(zhì)疏松癥已成為社會面臨的重要公共健康問題。然而，由于認(rèn)識的不足和診斷條件所限，我國有相當(dāng)一部分骨質(zhì)疏松癥患者未得到有效診斷和治療。

綜觀全球骨質(zhì)疏松癥藥物治療領(lǐng)域可發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)藥物市場逐漸萎縮，大分子藥物日益受到青睞。

傳統(tǒng)藥物存在一定缺陷

治療骨質(zhì)疏松癥的傳統(tǒng)療法及藥物包括雌激素替代療法、降鈣素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雙膦酸鹽類藥物等，主要分為兩大類：一類是抑制骨吸收的藥物，如降鈣素、雙膦酸鹽類藥物、雌激素等；另一類是促進(jìn)骨形成的藥物，如氟化物、甲狀旁腺激素等。這些藥物可用于治療骨質(zhì)疏松癥并抑制其進(jìn)展，但對于骨形成的促進(jìn)作用很小。

此前，雙磷酸鹽類藥物在骨質(zhì)疏松癥治療中具有很大的臨床優(yōu)勢。但是，長期使用雙磷酸鹽類藥物的患者常出現(xiàn)非典型性股骨骨折和下頜骨壞死。因此，患者在使用此類藥物3～5年后便不得不停藥。

目前，我國治療骨質(zhì)疏松癥的藥物仍以雙膦酸鹽類藥物和中成藥為主。其原因主要有以下三點(diǎn)：首先，骨質(zhì)疏松癥治療藥物并非業(yè)界通常所認(rèn)知的“大治療”領(lǐng)域，因而易被企業(yè)忽視；其次，開發(fā)新作用機(jī)制的骨質(zhì)疏松癥治療藥物花費(fèi)高、風(fēng)險大；第三，國內(nèi)制藥企業(yè)在對多肽類、單抗類藥物的研發(fā)上仍存在較多的技術(shù)障礙需突破。

大分子藥物帶來新選擇

目前，全球骨質(zhì)疏松癥治療領(lǐng)域用藥已逐漸轉(zhuǎn)向多肽、單抗等靶向性高、療效和安全性更好的大分子藥物，雙磷酸鹽類藥物市場逐漸萎縮。

2000年后，全球上市的骨質(zhì)疏松癥治療藥物有：禮來的特立帕肽（2002年上市）、施維雅的雷奈酸鍶（2004年上市）、安進(jìn)的地舒單抗注射液（2010年上市）和Evenit y（2019年上市）。其中，特立帕肽、地舒單抗和Evenit y是大分子藥物。

安進(jìn)的RANKL抑制劑地舒單抗值得特別關(guān)注。2010年，地舒單抗先后被EMA（歐洲藥品管理局）和FDA批準(zhǔn)上市，用于治療具有高度骨折風(fēng)險的骨質(zhì)疏松癥（包括糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥）患者、接受雄激素療法的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者和接受芳香酶抑制劑輔助治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者等。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)地舒單抗擴(kuò)大適應(yīng)證，用于預(yù)防來自實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨折和其他骨骼相關(guān)事件，以及多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。

地舒單抗具有高度特異性靶向作用機(jī)制，可在抑制破骨細(xì)胞的同時促進(jìn)骨形成，其長效制劑Prol ia（博力加）是一種每6個月注射一次的皮下注射用溶液，推薦劑量為每次60mg。

自上市以來，地舒單抗銷量逐年增加。2011～2018年，地舒單抗銷售額復(fù)合年均增長率高達(dá)34.76%。另據(jù)Gl obal Dat a數(shù)據(jù)庫預(yù)測，2025年，地舒單抗銷售額有望達(dá)到66億美元，市場潛力巨大（見表）。

地舒單抗在我國獲批及研發(fā)情況

今年5月，地舒單抗注射液獲國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為治療骨巨細(xì)胞瘤不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年患者。

骨巨細(xì)胞瘤是一種進(jìn)展迅速、富含人核因子kb受體活化因子配體（RANKL）的原發(fā)性骨腫瘤。地舒單抗是RANKL的全人化單克隆I gG2抗體，對可溶性、跨膜形式的人RANKL具有高度親和力和特異性，它能通過對腫瘤基質(zhì)成分所分泌的RANKL的抑制，減少或消除破骨細(xì)胞樣腫瘤相關(guān)巨細(xì)胞，減少骨質(zhì)溶解，使巨細(xì)胞腫瘤進(jìn)展減慢，從而改善臨床結(jié)局。從全球來看，骨巨細(xì)胞瘤約占所有骨原發(fā)腫瘤的4%～5%。該病在我國更為常見，約占所有骨原發(fā)腫瘤的20%。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國有10余家企業(yè)布局研發(fā)RANKL單抗類藥物。其中，瞄準(zhǔn)生物類似藥的有齊魯制藥、江蘇泰康生物、海正藥業(yè)、信達(dá)生物、華蘭基因、綠葉制藥、康寧杰瑞，進(jìn)行生物新藥研發(fā)的有上海津曼特、麗珠單抗、嘉和生物。

隨著我國制藥企業(yè)研發(fā)能力的增強(qiáng)，以及對骨質(zhì)疏松及癌癥骨轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域市場的進(jìn)一步挖掘，RANKL單抗的國內(nèi)市場份額將會快速增長。