2018年5月，國家衛(wèi)健委、國家藥品監(jiān)管局等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》（以下簡稱《目錄》），這是我國為維護(hù)罕見病患者健康權(quán)益邁出的積極一步。據(jù)公開文獻(xiàn)流行病學(xué)數(shù)據(jù)測算，《目錄》收錄的121種罕見病在我國約影響300萬名罕見病患者。

我國罕見病藥品可及性現(xiàn)狀

截至2018年12月，《目錄》中74種罕見病在美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)有以之為適應(yīng)證的藥品獲批上市并產(chǎn)生實(shí)際銷售。具體來說，74種罕見病在全球共上市162種治療藥品（以新分子實(shí)體計(jì)），其中有83種已在我國上市，可治療53種罕見病。但在我國明確以相應(yīng)罕見病適應(yīng)證注冊的藥品僅有55種，涉及31種罕見病。在這55種藥品中，僅有29種藥品被納入國家醫(yī)保藥品目錄，涉及18種罕見病。

此前，罕見病藥品的上市面臨諸多阻礙。首先，罕見病藥品對應(yīng)的患者群體數(shù)量少，企業(yè)很難判斷收益，因此也缺乏研發(fā)、仿制及生產(chǎn)的動(dòng)力；其次，注冊準(zhǔn)入環(huán)節(jié)投入不確定，臨床試驗(yàn)需要投入的時(shí)間和資源無法預(yù)判，部分類別藥品還存在政策不明確的問題；第三，醫(yī)保支付環(huán)節(jié)“不確定”，如果沒有明確的罕見病保障機(jī)制，能夠支付得起藥品治療費(fèi)用的患者數(shù)量將更加有限。對于定價(jià)高昂的罕見病藥品，國外制藥企業(yè)進(jìn)入我國保持高價(jià)還面臨著道德拷問和倫理困境。在不確定的市場環(huán)境下，制藥企業(yè)往往選擇沉默。

值得一提的是，2015年以來，《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》等多項(xiàng)政策措施不斷出臺(tái)，力圖打破籠罩在罕見病藥品上的“市場不確定”，鼓勵(lì)罕見病用藥的引進(jìn)、研發(fā)和生產(chǎn)，并加快罕見病藥品的注冊審評審批。但也必須看到，缺乏罕見病藥品身份認(rèn)定及獨(dú)立的罕見病藥品注冊審評審批通道，仍是影響罕見病藥品可及的隱形障礙。此外，罕見病藥品在國內(nèi)的引進(jìn)、注冊和上市，還需要一系列配套政策法規(guī)的落地。

截至2018年12月，我國多種罕見病患者群體擺脫了“境外有藥、境內(nèi)無藥”的困境。但仍有9種罕見病患者在“境內(nèi)無藥”的困境中等待希望，包括低堿性磷酸酶血癥患者、萊倫氏綜合征患者等。

《目錄》中22種罕見病涉及的20 種藥品，雖已在我國上市，但卻并沒有注冊相應(yīng)罕見病適應(yīng)證，這意味著它們在原則上并不能被用于治療這22 種罕見病。在罕見病藥品可及性有限的情況下，“超適應(yīng)證使用”“老藥新用”“試驗(yàn)性療法”是臨床醫(yī)生和研究者不得已開辟的新途徑。然而，超適應(yīng)證處方對患者、醫(yī)生和醫(yī)院都存在較大風(fēng)險(xiǎn)。

為什么藥品生產(chǎn)企業(yè)不在我國申請相關(guān)罕見病適應(yīng)證？多名臨床醫(yī)生指出，許多上市多年的藥品難以滿足如今的注冊要求。此外，許多“老藥新用”的產(chǎn)品皆已過專利保護(hù)期，隨著仿制藥的出現(xiàn)，原研藥和仿制藥生產(chǎn)企業(yè)為藥品補(bǔ)做臨床試驗(yàn)申請新適應(yīng)證的動(dòng)力不足。

目前已經(jīng)在我國上市且有罕見病適應(yīng)證的55種藥品中，有29種藥品被納入國家醫(yī)保藥品目錄，涉及18種罕見病。這29種藥品中，有9種享受國家醫(yī)保藥品目錄甲類報(bào)銷，用于治療11種罕見病適應(yīng)證，患者使用時(shí)無需自負(fù)。但有26種藥品，涉及21種罕見病，尚未被納入國家醫(yī)保藥品目錄。其中，有13種罕見病涉及的所有治療藥品，均未被納入國家醫(yī)保藥品目錄，意味著這13種罕見病的患者必須自費(fèi)承擔(dān)全部的藥品治療費(fèi)用。在這13種罕見病的藥品治療花費(fèi)中，年治療費(fèi)用高的近500萬元，低的則僅需189元，中位值為20萬元。這13種罕見病在我國約影響23萬名患者，大部分人需要終生用藥治療。其中，有11 種藥品的治療費(fèi)用大于8萬元/年，在沒有醫(yī)保支付的情況下，患者難以維持長期足量和足療程的治療（見表）。

除了醫(yī)保目錄準(zhǔn)入，罕見病藥品在一系列市場準(zhǔn)入環(huán)節(jié)，如省級藥品招標(biāo)采購、醫(yī)院采購列名、醫(yī)師處方限制、門診報(bào)銷、分級診療、定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥店限制等，仍然存在很大的不確定性。價(jià)格高昂的罕見病藥品面臨上市難、支付難的問題，而價(jià)格過低的藥品則面臨斷供甚至停產(chǎn)危機(jī)。

我國罕見病患者普遍缺乏治療藥品，或者缺乏及時(shí)且足量的治療，這些對罕見病患者身心的損傷常常是不可逆的。在嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)下，罕見病患者因病致殘、因病致貧、因病返貧現(xiàn)象較為普遍。2014～2018 年，上海四葉草罕見病家庭關(guān)愛中心（CORD）對5810名罕見病患者開展登記注冊，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，42%的罕見病患者沒有接受任何治療，而在接受治療的罕見病患者中，絕大部分未能及時(shí)且足量地服用治療藥品；半數(shù)以上的罕見病患者因病致殘，其中29%的罕見病患者為肢體殘障，15%為多重殘障；80%的罕見病患者家庭年收入低于5萬元，超過半數(shù)的罕見病患者每年在疾病治療上的花費(fèi)占據(jù)家庭年收入的80%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過世界衛(wèi)生組織定義的40%的安全閾值，成為災(zāi)難性支出。對于罕見病患者及家庭來說，嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)與艱難的社會(huì)融合形成了難以打破的惡性循環(huán)。

提升罕見病藥品可及性的全球經(jīng)驗(yàn)

在越來越多的國家和地區(qū)，罕見病被納入公共治理的范疇，通過政府干預(yù)，幫助患者解決藥品不可及的問題�？紤]到罕見病背后的社會(huì)公平與效率問題、醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展問題和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新等問題，美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)開始將罕見病議題上升到國家層面，制定罕見病國家戰(zhàn)略或國家計(jì)劃。

罕見病藥品保障的共性管理模式

目前實(shí)施罕見病藥品保障的國家和地區(qū)，本質(zhì)上都是基于體制及資源，以罕見病治療可及的不同環(huán)節(jié)為切入點(diǎn)，采取本地化的管理模式。共性的管理模式包括，通過立法定義罕見病或罕見病藥品，設(shè)立鼓勵(lì)創(chuàng)新、系統(tǒng)化、差異化的罕見病新藥注冊審評審批制度，搭建由政府主導(dǎo)、醫(yī)保覆蓋、多方共付的罕見病藥品保障體系，為罕見病藥品設(shè)立差異化的醫(yī)保準(zhǔn)入評估體系和衛(wèi)生技術(shù)評估體系，同時(shí)降低甚至免除罕見病患者的自負(fù)費(fèi)用。

美國在創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的氛圍下，以罕見病藥品研發(fā)為主要推手，促進(jìn)罕見病的診療突破。歐洲各國、澳大利亞、日本和我國臺(tái)灣地區(qū)通過多年的摸索，已經(jīng)形成了從醫(yī)保準(zhǔn)入、價(jià)格談判、支付模式等多維度適用于罕見病藥品的醫(yī)療保障管理模式。俄羅斯、印度也已開始探索由政府干預(yù)提高罕見病患者用藥保障的措施。同時(shí)，在稅收抵免、科研經(jīng)費(fèi)支持及試驗(yàn)設(shè)計(jì)援助的扶持下，罕見病藥品研發(fā)創(chuàng)新與上市申請不斷增加。

罕見病藥品創(chuàng)新鼓勵(lì)政策促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展

將罕見病納入公共治理范疇，不僅能保障患者獲益，還有利于激勵(lì)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新，增強(qiáng)市場活力。根據(jù)IQVIA 全球藥品終端銷售數(shù)據(jù)顯示，在美國，罕見病藥品市場規(guī)模在過去20年間發(fā)展迅速，其中非罕見病適應(yīng)證的銷售貢獻(xiàn)遠(yuǎn)超罕見病適應(yīng)證的銷售。罕見病藥品身份認(rèn)定及適應(yīng)證的獲批，帶動(dòng)了藥品在常見病適應(yīng)證的擴(kuò)展。2018年全球市場銷售金額排名前10的藥品中，有8個(gè)已在美國獲得“孤兒藥”身份認(rèn)定，其中有4個(gè)藥品是以“孤兒藥”身份上市并逐漸擴(kuò)展多個(gè)罕見病或非罕見病適應(yīng)證；而全球銷售排名第二的來那度胺在美國獲批的所有適應(yīng)證都是罕見病，且獲得了“孤兒藥”身份認(rèn)定。

由此可見，全球醫(yī)藥市場上的重磅藥品都曾受益于“孤兒藥”身份認(rèn)定帶來的市場準(zhǔn)入利好條件，或從罕見病適應(yīng)證出發(fā)探索了更多常見病的治療可能進(jìn)而打開了更大的市場，或以常見病適應(yīng)證為起點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了治療罕見病的希望進(jìn)而找到下一個(gè)解碼人類醫(yī)學(xué)的方向。

罕見病藥品支出有限且可控

隨著每年獲批的罕見病藥品數(shù)量不斷增加，對罕見病藥品花費(fèi)消耗公共衛(wèi)生支出、影響各國基金不可持續(xù)發(fā)展的擔(dān)憂層出不窮。然而，從長期來看，隨著罕見病藥品在產(chǎn)品生命周期內(nèi)經(jīng)歷專利懸崖、仿制競爭、創(chuàng)新療法競爭，罕見病藥品價(jià)格會(huì)逐漸降低，支出并不會(huì)無限制增長。在大部分罕見病藥品保障較為成熟的市場，如歐盟、澳大利亞和我國臺(tái)灣地區(qū)，罕見病藥品支出占整體藥品支出的比例是有限且可控的，大多穩(wěn)定在2%～5%。